La storia si svolge circa 10 anni dopo gli eventi del gioco originale, ancora una volta a Rapture, la città sottomarina dove ora riecheggiano i peccati del passato. Lungo la costa atlantica un mostro rapisce ragazzine per portarle sul fondo del mare. Vestendo i panni del primo vero Big Daddy, in una Rapture ormai in declino, i giocatori dovranno dare la caccia a un nemico invisibile cercando risposte misteriose e tentando di sopravvivere in un mondo ancora più ostile.